TG-HEM：用拓扑困难样本挖掘改进拥挤病理细胞检测

论文信息

题目：Topology-guided hard example mining for cell detection
作者：Onur Çakı 等
期刊：Medical Image Analysis, 113 (2026), 104155
DOI：10.1016/j.media.2026.104155
代码：caki35/TGHEM

本文讨论拥挤病理图像中的弱监督细胞检测：训练标注只有每个细胞的一个点，而不是完整实例轮廓。论文的核心判断是，传统困难样本挖掘只会问“哪个像素预测得不准”，却没有判断“哪个区域的细胞整体空间组织被预测错了”。

作者提出的 TG-HEM（Topology-Guided Hard Example Mining）用持久同调比较真实与预测细胞点集的连通和环状结构，将结构误差较大的图块赋予更高训练权重；图块内部再使用像素级困难样本挖掘。它是一种训练策略，可附加到既有分割网络上，推理时不需要计算拓扑特征。

问题：为什么单靠像素损失不够

病理切片常包含大量相互贴近、重叠的细胞。若将细胞检测转为小圆形前景的二分类分割任务，背景像素通常远多于细胞像素。标准 BCE 或 Dice 训练会遇到两类问题：

1. 大量容易的背景像素会稀释少量难细胞区域的训练信号；
2. 像素误差不表达细胞之间的高阶关系。漏掉一个细胞、额外报出一个细胞，可能使局部细胞簇的连通或环状布局被破坏，但逐像素误差未必特别大。

这并不意味着每一个局部环都具有直接的生物学含义。论文的立场更谨慎：细胞点集在不同空间尺度下的连通、聚团与空隙，是可用于区分“局部错误”和“结构性错误”的监督信号。

方法总览

对训练图像 $I$，作者从同一张图中随机裁出 $K$ 个图块 $I^{(k)}$。同图裁剪而不是混合不同图像，有助于比较同一切片内部的容易区域与困难区域，避免把染色差异或全图密度差异直接当作困难度。

对每个图块，流程为：

1. 根据点标注得到真实细胞位置 $C_I^{(k)}$，并将点轻微膨胀为训练分割图 $Y_I^{(k)}$；
2. 网络产生预测分割图 ${\hat{Y}}_I^{(k)}$，再取预测连通域的中心得到预测细胞位置 ${\hat{C}}_I^{(k)}$；
3. 比较 $C_I^{(k)}$ 与 ${\hat{C}}_I^{(k)}$ 的持久同调，得到拓扑差异 $D_{\mathrm{Topo}}$；
4. 用该差异提高图块级损失权重；
5. 在图块内部，仅对困难像素的 BCE 重点反向传播，并与 Dice loss 相加。

这里有一个实现边界需要明确：模型输出的不是完整细胞实例掩码。分割图只是由点标注构造的中间监督表示，最终检测结果是预测连通域的中心位置。

用 Vietoris-Rips 过滤描述细胞分布

设一个图块中的细胞位置为二维点集 $C=\{p_i{\}}_{i=1}^N$。作者采用 Vietoris-Rips 过滤，而不是在像素概率图上做 cubical filtration。对于尺度参数 $\delta$：

$$\Vert p_i-p_j{\Vert }_2\le 2\delta ⟹\text{在 }{p}_i,p_j\text{ 之间加入一条边}。$$

当三个点两两满足该条件时，会形成一个三角形。随着 $\delta$ 逐渐增大，点集经历从独立点、局部连通，到环形成、环被三角形填充的演化。

• $H_0$ 记录连通分量：可理解为哪些点或点簇何时合并；
• $H_1$ 记录一维环：可理解为局部点群围出的稳定空隙何时出现和消失。

每个特征以 $(b,d)$ 记录其出生尺度与死亡尺度，形成持久图 ${\Pi }^j(C)$。论文同时比较 $H_0$ 与 $H_1$ 的持久图，用 2-Wasserstein 距离定义真实和预测细胞分布的拓扑差异：

$$D_{\mathrm{Topo}}(C_I^{(k)},{\hat{C}}_I^{(k)})=\sum _{j\in \{0,1\}}{W}_2\left({\Pi }^j(C_I^{(k)}),{\Pi }^j({\hat{C}}_I^{(k)})\right).$$

直观而言，若模型漏检、误检或明显错置细胞，持久图中的点数和位置会改变，$D_{\mathrm{Topo}}$ 变大。它比较的是多尺度点集结构，而非强行匹配每一个预测点与标注点。

两层困难样本挖掘

像素级：减少简单背景的主导

每个图块的常规分割损失由 Dice loss 和 BCE 组成。论文只在困难像素集合 ${\mathrm{HARD}}_I^{(k)}$ 上累计 BCE：

$${\mathcal{L}}_{\mathrm{seg}}(I^{(k)})=\mathrm{DL}(Y_I^{(k)},{\hat{Y}}_I^{(k)})+\sum _{q\in {\mathrm{HARD}}_I^{(k)}}\mathrm{BCE}(q,\hat{q}).$$

作者以预测不确定性阈值 $0.70$ 选取难像素，并保证至少保留损失最高的 15K 个像素。论文没有在式中展开该集合的精确不等式；可安全地理解为，置信度不足的像素优先参与 BCE，数量不足时以最高损失像素补足。Dice loss 仍用于维持前景/背景极不均衡时的整体重叠约束。

区域级：让结构错误更大的图块贡献更多梯度

拓扑差异转化为图块权重：

$$w_I^{(k)}=1+\lambda D_{\mathrm{Topo}}(C_I^{(k)},{\hat{C}}_I^{(k)}),\lambda >0.$$

最终训练损失为：

$${\mathcal{L}}_{\mathrm{TG}\text{-}\mathrm{HEM}}(I^{(k)})=w_I^{(k)}{\mathcal{L}}_{\mathrm{seg}}(I^{(k)}).$$

因此，像素级 HEM 回答“这个图块内哪些位置值得学”，而拓扑权重回答“这一批图块中哪一块的整体预测更值得优先纠正”。两者不是重复：前者抑制简单背景，后者强调细胞空间组织被破坏的区域。

点标注如何变成训练与检测结果

图 5 从左到右展示：原始病理图与点标注、点膨胀得到的小圆形监督图、网络预测前景图、以及由预测连通域中心得到的细胞位置。小圆半径远小于真实细胞尺度，目的不是重建细胞边界，而是避免相邻细胞的监督目标过度重叠。

这一设定也解释了为何作者不使用基于固定距离阈值的 precision/recall 点匹配指标：标注点不必是精确质心，细胞大小在不同图像中差异较大，统一距离阈值可能引入偏差。论文改用：

$$\mathrm{MAE}=\mathrm{mean}\left(\left||C_I|-|{\hat{C}}_I|\right|\right),$$

$$\mathrm{MRE}=\mathrm{mean}\left(\frac{\left||C_I|-|{\hat{C}}_I|\right|}{|C_I|}\right).$$

此外，${\mathrm{GAME}}_L$ 将每张图切为 $4^L$ 个网格，在每个网格内分别计算计数误差再求和。它能惩罚“总数碰巧正确、但细胞位置分布错误”的预测；$L$ 越大，定位要求越严格。

实验设计

作者在两个数据集上测试：

数据集	图像与标注	训练设置中的点膨胀半径
KUCell（作者发布）	234 个图块、236,965 个细胞；卵巢浆液性癌与正常输卵管 HE 图像，40$\times$，0.25 $\mu$m/pixel	6 pixels
BRCA-M2C（公开）	120 张乳腺癌病理图像、30,638 个细胞，20$\times$，约 0.5 $\mu$m/pixel	3 pixels

主模型为 TransUNet（ResNet-50 编码器，12 层 Transformer）。所有方法采用相同模型和训练协议，最多训练 500 epoch，并在验证集损失连续 30 个 epoch 未改善时早停。为避免模型早期预测不稳定，KUCell 和 BRCA-M2C 分别先以普通分割损失 warm-up 30 和 20 个 epoch；之后才启用困难样本挖掘。每个实验使用 5 个随机种子重复，文中显著性结论来自配对 t 检验（$p<0.05$）。

对比对象包括：不使用 HEM 的 BCE + Dice 基线、OHEM、DiceFocal、以及针对像素级拓扑错误的 TP-HPM。这个比较设计能区分“只挖高损失样本”“只强化难像素”“在像素层做拓扑加权”与本文的区域级拓扑策略。

主结果：计数和定位同时改善

下表转写自论文表 1。数值为 KUCell 上的平均值，所有指标越低越好。

方法	MAE	MRE	GAME1	GAME2	GAME3
Baseline (BCE + Dice)	145.37 $\pm$ 6.28	0.183 $\pm$ 0.008	138.12 $\pm$ 4.64	147.84 $\pm$ 4.44	174.54 $\pm$ 4.47
OHEM	131.36 $\pm$ 10.90	0.168 $\pm$ 0.014	132.29 $\pm$ 9.21	144.64 $\pm$ 9.03	174.64 $\pm$ 7.77
DiceFocal	147.53 $\pm$ 7.94	0.185 $\pm$ 0.009	141.06 $\pm$ 5.57	150.29 $\pm$ 4.97	176.85 $\pm$ 4.06
TP-HPM	126.69 $\pm$ 7.50	0.159 $\pm$ 0.010	125.11 $\pm$ 8.06	135.63 $\pm$ 7.44	164.85 $\pm$ 5.52
TG-HEM	86.36 $\pm$ 7.17	0.104 $\pm$ 0.007	88.20 $\pm$ 4.01	104.66 $\pm$ 3.77	144.49 $\pm$ 2.80

相对于基线，TG-HEM 的 MAE 从 145.37 降至 86.36，下降约 40.6%。更重要的是，三个 GAME 指标也同步下降。由于 GAME 对局部网格中的数量错误敏感，这支持“提升不仅来自总计数校正，也来自更好的空间定位”这一解释。

图 7 的三个例子与定量结果相呼应。基线会把伪影报成细胞，或遗漏高度重叠的细胞；若只用传统 HEM，错误通常有所减少，但仍会引入新的假阳性或假阴性。图中最后一行包含局部环状细胞布局，TG-HEM 是五种方法中唯一同时消除漏检与误检的结果。单张图不足以证明总体性能，但它展示了拓扑重加权的预期作用方式。

消融、泛化与成本

论文表 2 分离了两个组件的贡献：

拓扑区域加权	难像素选择	MAE	GAME1
否	否	145.37	138.12
否	是	111.27	106.06
是	否	99.81	100.74
是	是	86.36	88.20

难像素选择本身有效，但仅使用拓扑区域加权改善更大；两者联合最优。这一消融提供了直接证据，说明两级策略是互补而非重复的设计。

泛化测试覆盖了 UNet、UNet++、LinkNet、MA-Net、PSPNet、DeepLabV3、DeepLabV3+ 和 TransUNet 共 8 种架构。论文报告 TG-HEM 在 KUCell 的所有架构上取得最低计数与定位误差。在公开 BRCA-M2C 上，TransUNet 的 MAE 从基线的 28.20 降至 19.74，MRE 从 0.095 降至 0.073，GAME1 从 30.24 降至 24.95；这些改善在论文中报告为统计显著。

效率方面，作者强调 TG-HEM 对细胞中心点而非全部像素计算持久同调。典型图块包含约 25 个细胞时，持久图与 Wasserstein 距离的计算约为 0.7 ms；约 100 个细胞时约为 2.9 ms。与基线相比，TG-HEM 每 epoch 训练最多增加约 1 秒。相比之下，TP-HPM 在像素级做拓扑计算，在各网络上将训练时间从约 20 秒/epoch 提高到约 60--70 秒/epoch。所有拓扑和 HEM 操作只发生在训练期，因此论文报告的推理时间不变。

结论与边界

TG-HEM 的主要贡献不在于设计新的检测骨干，而是提出了一个适合拥挤细胞检测的困难度定义：优先修正预测细胞点集与真实点集在整体结构上差异最大的区域，再在该区域中关注难像素。 实验显示，这一训练策略在两套数据、八种分割架构上均改善了计数和定位指标，且没有增加推理负担。

同时，结论应保留以下边界：

• 当前实验是二分类细胞检测，不覆盖多细胞类型的类别特异性拓扑；
• Vietoris-Rips 的最大尺度 $R_{\max }$ 与权重 $\lambda$ 由数据集经验设定，论文未系统研究其敏感性；
• 点标注并非精确细胞质心，尽管持久同调具有对小扰动的稳定性理论，现实标注误差和组织异质性仍值得进一步评估；
• 论文展示的是计数与定位性能，不能直接推出临床诊断效益，后者需要特定任务、队列和临床终点验证。

对于需要处理密集、小目标、且只拥有点标注的检测任务，这篇论文最可复用的思想是：不要只把困难样本定义为局部高损失像素；当目标的空间排列本身重要时，区域级结构误差可以成为更有信息量的训练调度信号。

参考文献

Çakı, O., Unver, S., Dur Karasayar, A. H., et al. (2026). Topology-guided hard example mining for cell detection. Medical Image Analysis, 113, 104155. https://doi.org/10.1016/j.media.2026.104155